境，最初根据“T细胞炎症基因表达谱”(GEP)特征对肿瘤进行分层。

　　然后，我们使用了一种已发表的计算方法(TEDER；REF)进一步阐明与TKI耐药相关的浸润免疫细胞亚群。这表明，与免疫T790M+肿瘤相比，免疫T790M?中MDSCs的推测水平更高(P=，t检验)，而TAMM2的水平更低(P=，t检验)。免疫T790M?中PD-L1、FOXP3和IDO的表达也显著高于免疫T790M+肿瘤(图3B，PD-L1和FOXP3多重免疫荧光染色见附图S15B和S15C)。接下来，我们调查了耐药时的免疫表型是否与之前1G/2GTKI的持续时间有关。有趣的是，免疫T790M?肿瘤的总TTP最短(图3C)，其中一半(5/10名患者

　　)的总TTP小于3个月。相反，免疫T790M+肿瘤的总生存期最长(中位个月；范围月至月)，与免疫冷藏T790M+肿瘤相比(中位月；范围月至13月；心率；P=；95%月~月；P=；图3C)。Meta分析强调单剂免疫检查点抑制剂在EGFR突变的非小细胞肺癌(59例)、7/8(88%，4/8热、2/8冷、2/8未知)患者中缺乏疗效，这与Meta分析一致(补充表S5)。然而，一名免疫T790M+患者(A096)在临床试验中接受了nivolumab-ipilimumab免疫检查点抑制剂的联合治疗(60例)，并获得了个月的稳定病情。综上所述，我们的数据提示炎性趋化因子的潜在作用，例如，CXCL9-可能由MDSCs驱动-在介导T790M?TKI耐药中发挥作用。此外，我们的数据突出了GEP“热”肿瘤中TME成分的显著异质性，说明需要更详细地询问免疫环境以描绘特定的免疫靶点。

　　虽然第三代EGFRTKIs越来越多地被采用在一线环境中，但这种临床实践在一定程度上是由于无法预测单个患者的耐药轨迹。在确定了与不同EGFRTKI抵抗状态相关的新的分子特征(3Q扩增、转录亚型、腺癌谱系标记丢失和炎症的TME)后，我们试图建立一个模型来预测T790M的出现。我们推测，这些基因组、染色体水平和转录特征可能存在于基线水平，也可能代表在治疗过程中获得的变化(图4A)。为了进一步探讨这一点，我们确定了在1G/2GTKI治疗开始之前可能存在的三个躯干特征：EGFR外显子19缺失、WGD缺失和TP53改变(图4A)。使用贝叶斯方法，单个患者可以根据他们治疗前的分子基因型被分成不同的组，其发生EG

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